Poco se sabe sobre el origen de los zapotecas. A diferencia de la mayoría de los indígenas de Mesoamérica, ellos no tenían ninguna tradición o leyenda sobre su migración, sino que ellos creían que nacieron directamente de las rocas, árboles, y de jaguares

Evidencia arqueológica indica que su cultura data desde hace 2500 años atrás. Aproximadamente entre los siglos XV y IV adC, tuvo lugar el primer desarrollo urbano importante de la cultura zapoteca, con centro en San José Mogote. Hacia el año 800 a.C., durante el horizonte Preclásico, los zapotecos se establecieron en los valles centrales del actual estado de Oaxaca. Así, mientras Teotihuacan florecía en el centro de México y las ciudades mayas en el sureste, Monte Albán, centro ceremonial construido en lo alto de un cerro, era la ciudad más importante de la región oaxaqueña.

Los primeros zapotecas eran sedentarios, vivían en asentamientos agrícolas, que adoraban un panteón de dioses encabezados por el dios de la lluvia, Cocijo  -representado por un símbolo de la fertilidad que combinaba los símbolos de la tierra-jaguar y del cielo-serpiente, símbolos comunes en las culturas mesoamericanas. Una jerarquía de sacerdotes regulaba los ritos religiosos, que a veces incluyeron sacrificios humanos. Los zapotecas adoraban a sus antepasados y, creyendo en un mundo paradisíaco, desarrollaron el culto a los muertos. Ellos tenían un gran centro religioso en Mitla y una magnífica ciudad en Monte Albán, donde prosperó una civilización altamente desarrollada, posiblemente hace más de 2000 años. En el arte, la arquitectura, la escritura (jeroglíficos), las matemáticas, y la astrología (calendarios), los zapotecas parecen haber tenido afinidades culturales con los olmecas, los antiguos mayas, y más adelante con los Toltecas.